近日，同濟大學醫(yī)學院李永勇教授課題組證明了免疫抑制代謝物腺苷的增加在光熱療法（PTT）誘導的免疫原性細胞死亡（ICD）過程中起到負反饋調(diào)節(jié)作用，會嚴重抑制抗腫瘤免疫治療的效果。在此基礎(chǔ)上，該團隊開發(fā)了一種具有強大抗腫瘤免疫效果的納米系統(tǒng)，能夠抑制原發(fā)腫瘤和異位腫瘤的生長，并減少其轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際知名期刊《Advanced Science》（IF: 16.806）。

△ 圖1

國際知名期刊《Advanced Science》（IF: 16.806）

腫瘤免疫治療中，利用針對抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）和程序化細胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫檢查點抑制劑（ICB）治療癌癥，已在多種類型的腫瘤治療中表現(xiàn)出顯著療效。但是，它們在實體瘤中效果有限。腫瘤微環(huán)境(TME)是腫瘤周圍的細胞環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)，在TME中存在抑制免疫細胞的物質(zhì)，其會導致腫瘤細胞逃脫免疫細胞的殺傷，影響ICB的治療癌癥效果。隨著越來越多的難治性實體瘤患者出現(xiàn)，有必要對TME內(nèi)的分子抑制機制有更深入的了解，開發(fā)更加有效的治療手段。

腺苷是TME中產(chǎn)生腫瘤免疫抑制的重要物質(zhì)之一。由ATP分解，在TME中的含量是正常組織中的17倍，通過與免疫細胞和癌細胞上的腺苷2A受體(A2AR)結(jié)合，抑制免疫細胞的功能和免疫活性，使得腫瘤細胞逃脫免疫細胞的殺傷。已發(fā)現(xiàn)阻斷腺苷-A2AR通路可增加TME中的NK細胞成熟，改善DC交叉呈遞功能，并減少Tregs和MDSCs的腫瘤聚集。

ICD是一種細胞死亡模式，通過促進抗原呈遞細胞（APC）激活和觸發(fā)抗原特異性CD8⁺T細胞反應，來增強抗腫瘤免疫反應。目前已經(jīng)開發(fā)了多種組合策略，如PTT誘導的ICD、光動力療法（PDT）誘導的ICD和化療誘導的ICD。之前的研究表明，ICD效應不足以產(chǎn)生強大的抗腫瘤免疫。這意味著負反饋機制存在，就像在抗腫瘤免疫治療中一樣?？紤]到ATP的顯著升高是ICD的一個基本特征，可以假設腺苷-A2AR通路在ICD中起著關(guān)鍵的免疫抑制調(diào)節(jié)作用。

基于上述背景，研究人員開展的實驗發(fā)現(xiàn)PTT治療導致腫瘤組織中腺苷的顯著上調(diào)，這表明腺苷-A2AR途徑起著平衡作用。在此基礎(chǔ)上，研究人員開發(fā)了一種負載A2AR抑制劑SCH58261的聚多巴胺（PDA）納米顆粒（NPs）載體，以實現(xiàn)腫瘤特異性遞送和PTT增強的ICD免疫治療。同時，為了增加A2AR拮抗劑的腫瘤積累，研究人員設計了一種酸響應的可拆卸PEG殼（PPDA）。當?shù)竭_酸性腫瘤環(huán)境時，PEG殼被釋放出來，呈現(xiàn)出負載抑制劑的PDA，其模仿貽貝的粘附性并將其粘連到腫瘤組織上，實現(xiàn)在腫瘤的滯留和聚集。代謝檢查點A2AR的阻斷降低了腫瘤浸潤性免疫細胞中腺苷的代謝應激，并增強了ICD介導的有效抗腫瘤免疫反應(方案1)。該策略通過平衡腺苷的負反饋，為改善ICD免疫治療提供了新的見解。

△ 圖2

方案一：一種通過使用TME響應性PPDAIn（載有抑制劑SCH58261的PPDA）NPs阻斷代謝檢查點A2AR來增強ICD免疫治療功效的策略。M1，M1型巨噬細胞。iDC，未成熟的樹突狀細胞。

文章中，評估標記FITC的納米材料在活體的分布代謝和腫瘤靶向情況，使用了博鷺騰多模式動物活體成像系統(tǒng)AniView100拍攝。

△ 圖3

材料尾靜脈注射后 24 小時后，主要器官和腫瘤的離體熒光圖像（H）和熒光信號的定量分析（I）。

論文鏈接https://doi.org/10.1002/advs.202104182